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类器官--有望在临床前研究中取代传统动物模型
发布时间:2020-04-15 16:19:12 | 浏览次数:

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(一)动物模型局限所带来的可能性

        由于新冠疫情在全球大流行,当前世界各国纷纷启动了无数新冠相关研究。新冠疫苗/特效药的临床前研究扎堆出现,给全球人民对早日研发出新冠疫苗与特效药产生了热切的期盼。但是近期的消息无疑给大家心头浇了一盆冷水:各国的新冠疫苗/特效药的临床前研究进入瓶颈。

        美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心主任Barney Graham于3月11日接受媒体采访时称,现有实验室小鼠对新冠病毒的感染效果不佳。无独有偶,美国纽约西奈山伊坎医学院一个研究小组近日在《免疫》(Immunity)杂志发表的文章“新冠疫苗:进展综述”中提到,新冠病毒的动物模型“或难以建立”(might be difficult to develop)。

        众所周知,疫苗/药物上市前需要经过临床前研究(主要为动物实验)→临床研究(人体试验)。临床前研究最重要的目的就是通过在动物层面展开实验进行成分分析研究,药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学的研究,衡量该疫苗/药物作用于动物身上的安全性与有效性,来预测作用于人体时的不良反应与疗效。

        当前,针对冠状病毒所致肺炎的疫苗与药物研究,传统的研究模型仍然是动物模型;进一步针对发生机制与致病机理的研究,模型的选择亦主要为动物模型与2D细胞系模型。然而,动物模型的感染靶点与人类相差太多,而细胞系模型与体内差异较大。人传人的冠状病毒无法采用此二类模型阐明其变异规律、感染过程和引起呼吸窘迫综合征的原因,更加难以提供用以防治救治的疫苗/特效药的安全性与有效性证据。

        目前公开发表的研究均提示:虽然某些动物在体内能有效复制新冠病毒,却仅出现轻症,无法模拟新冠病毒侵染人体肺部从而死亡的发病致死过程。用于新冠病毒研究的动物模型主要为小鼠、雪貂、恒河猴3种。令人遗憾的是,这3种被寄予厚望的动物模型均无法完全模拟新冠病毒侵染人体的过程。

        (1)小鼠:小鼠是最常见最普遍的动物模型。如前所述,科学家发现新冠病毒是通过表面刺突蛋白与人类ACE2受体相互作用的分子机制来感染人的呼吸道上皮细胞。但可惜的是,在进一步使用表达人ACE2(血管收缩素转化酶2)受体的转基因小鼠进行新冠研究时发现,小鼠感染效果不佳。

        (2)雪貂:由于雪貂上呼吸道与下呼吸道的解剖比例、支气管壁粘膜下腺体的密度等均能准确再现人类呼吸道的状况,因此成为常用的病毒感染研究模型。但最新发表于期刊《细胞-宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)的研究论文“新冠病毒在雪貂体内的感染与快速传播”显示:虽然雪貂能够在体内有效复制新冠病毒,但在不同病毒滴度的实验组中均只能诱发轻症。

        (3)恒河猴:因数量繁多并且比其他灵长类更容易捕捉和繁殖,20世纪初至今,恒河猴被广泛运用于动物研究。但中科院武汉病毒所于2月27日发表于预印版网站Research Square的一项关于恒河猴感染模型的研究显示,感染新冠病毒的过程中,没有观察到恒河猴明显的临床体征。恒河猴只能诱发轻微疾病,且个体差异较大。

        综合上述情况,新冠疫苗/特效药的临床前研究的瓶颈主要在于:动物模型无法完全模拟新冠病毒在人体中侵染→致死的过程,因而无法判断在研的疫苗/特效药是否能够在作用于人体时产生明显的疗效与可控的副作用。如何找到一种能够高度模拟新冠病毒在人体内病理变化的研究模型,成为了打破新冠临床前研究瓶颈的关键所在。

(二)类器官技术本身所带来的可能性

类器官--或许能够成为打破研究壁垒的绝佳武器,有望在临床前研究中取代传统动物模型!

        类器官是指一种利用干细胞体外培养出的3D细胞培养物。因其能够在体外高度模拟人体器官的生长发育情况甚至能够产生人体器官的特殊分泌物,而广泛应用于多个研究领域,诸如再生医学、肿瘤药物敏感性筛查、药物研发等领域。

        自2009年荷兰生物学家Hans Clevers首次利用小鼠肠干细胞在体外培养出具有绒毛与隐窝的长道类器官后,世界各国科学家纷纷利用类器官模型进行研究。如2014年,德国康斯坦茨大学Brunner, T. 研究团队通过人与小鼠肠道构建肠癌类器官作为药物筛选模型;2017年西安交通大学附属第一医院与美国约翰霍普金斯大学医学院合作,利用食管癌细胞外泌体诱导正常胃类器官癌变;2018年,美国北卡罗来纳大学Scott T. Magness博士的团队通过对小鼠肠类器官进行显微注射进行肠道菌群研究;2019年,瑞士弗里德里希•米歇尔生物医学研究所Prisca Liberali 的研究团队在《Nature》发表文章:通过小鼠肠类器官研究肠道组织发育过程中的自发性组织过程及对称性破裂的分子机制;2020年,英国剑桥大学Alessandra Merenda研究团队依靠人肠类器官分析了诺如病毒的感染机制。

        类器官模型由于其3D培养体系及干细胞来源的生物学特性,使得类器官中的细胞具有自发组织、增殖及分化的特点,进而形成与体内更接近的组织结构形态,因此人源类器官模型往往可以比动物模型得出更接近于人体内真实状态的结果。近年来,类器官模型作为疾病模型在多种感染疾病上都得到了应用,包括,流感病毒、诺如病毒感染、炎症性肠病、乙肝病毒感染等。新冠疫苗/新药的研发需要可靠的研究模型提供其上市前安全性与有效性的证明,而来源于人类干细胞的类器官正是理想的体外研究模型。目前已有科研院所与企业合作,共同开发类器官模型用以新冠疫苗/特效药的研究。2019年,创芯国际生物科技(广州)有限公司(下文简称创芯)采用自主研发的分段式气液界面培养技术,成功培养出人类及啮齿类动物呼吸道粘膜类器官。培养的得到的呼吸道粘膜类器官由完整的基底膜和柱状、杯状、梭形和锥形细胞组成,不但具备典型的假复层柱状纤毛上皮的组织学特征,能形成具有分泌功能的腺腔结构,还能观察到节律摆动的纤毛。在此基础上,2020年初,创芯与上海医工院药理评价研究中心进行合作,生物合成新冠病毒的S蛋白RBD区域关键结合位点的肽段,构建S蛋白-ACE2复合呼吸道粘膜类器官模型,以帮助快速实现基于ACE2的病毒感染阻断药物的研发。

(三)时代环境所带来的可能性

        当地时间3月16日,由美国生物科技公司Moderna公司与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)共同开发的新冠疫苗(称为MRNA-1273)第一针在美国完成注射,意味着该疫苗的研发正式进入临床阶段。而该项目值得关注的另一焦点在于:未经过动物实验直接进入临床阶段。

        虽然Moderna首席科学家解释:“我不认为用动物模型实验室是临床前的关键途径”。但由于跳过动物实验直接上人体,该项研究引爆了全球舆论。加拿大麦吉尔大学生物医学伦理部主任Jonathan Kimmelman表示:“疾病暴发和国家紧急情况往往会导致忽视某些权利或标准,这给规则的正常运作带来极大压力。日后回想起来,这些决定往往是不明智的”。美国生物伦理研究所Hastings Center研究员Karen Maschke的观点则是:“如果所需的信息可以从动物实验以外的来源获得,那么可以有力地提出不需要对动物进行实验干预”。

        3月20日,《人类简史》作者Yuval Noah Harari发表在《金融时报》的长篇文章《冠状病毒之后的世界》:“许多短期的紧急措施将成为生活的一部分。这就是紧急措施的性质,他们加快了历史进程。通常情况下,可能需要花费数年时间进行审议的决定,现在几小时内即可通过。不成熟甚至危险的技术投入使用,因为不采取任何行动的风险更大。整个国家都在大型社会实验中充当豚鼠”。

        这场全球疫情或许带给个人、国家、甚至全球的影响都将是划时代的。

        时疫放大了动物模型固有的局限,让类器官技术得到了更多关注。

        或许冠状病毒之后的世界,类器官模型就将在临床前研究中取代动物模型。



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