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Nature综述:生物学和医学研究新模型——类器官
发布时间:2020-08-04 14:37:57 | 浏览次数:

      每年年底,Nature Methods都会对过去一年中推动生物学发展的技术方法做出回顾与总结,由此评选出当年最受瞩目、影响力最大的技术。众所周知,2017年生命科学领域的年度技术不是荣膺诺贝尔化学奖的冷冻电子显微镜技术,不是红遍大江南北的CRISPR技术,而是异军突起发展迅速的类器官(organoids)技术,类器官是由多种细胞类型组成的三维构建体,其起源于干细胞通过自组织能够模拟天然器官的结构和功能。

      Nature Reviews Molecular cell Biology七月份发表了一篇题为《Human organoids: model systems for human biology and medicine》的综述,该文章揭示:类器官弥补了传统研究中细胞简单模型与动物复杂模型的不足,为生命体关键功能研究提供了重要的实验基础,已成为当前研究热点,并在基础生物学研究、药物测试、分子医学等方面具有重大理论意义以及广阔发展前景。下面我们将结合这一文章,为各位读者整理关于类器官作为发育和疾病模型的研究进展。

      每种模型都有其独特的优势和局限性,研究人员在动物模型中获得了广泛的信息,并在已建立的模型生物体的使用中受益匪浅,然而,动物模型并不能完全反映人体的生理特征。而类器官这一新的体外模型,弥合了动物模型和人类之间的鸿沟,它可以更加接近正常机体的细胞组成和行为,重现人体器官的生理结构。并且人类器官从少量的组织活检中即可获得,实现长期培养,从而也为高通量的筛选以及生物样本库的建立奠定了基础。

      借助类器官,研究人员可深入观察人体组织的变化,更好的理解发育过程。迄今为止,不同组织、疾病模型以及模拟发育的类器官均已问世,类器官的应用可总结为以下几个方面:

      (1)疾病模型的建立:使用包括组学和药物筛选分析在内的各种实验室技术来了解人类疾病的机制。例如,人脑类器官已经成功地用于模拟人脑的发育和疾病模型,研究发现具有CDK5RAP2突变的人脑类器官的体积明显缩小,并且揭示了寨卡病毒感染对人脑发育的影响,验证了减轻ZIKV亚型效应的各种化学化合物。

      (2)精准医学的应用:其中患者来源的类器官可用于预测对药物的反应,肿瘤类器官技术能在研究早期的体外实验中模拟原始肿瘤行为,真实的反映肿瘤各方面的生物学特性,为测试癌症药物和个体化的肿瘤疗法提供一个令人兴奋的新工具。一项对患者及其对应肿瘤类器官的药物反应的研究表明:对类器官没有抗肿瘤活性的药物在匹配的病人中同样没有表现出有效性;在类器官培养中显示出效果的药物在接近90%的病例中与患者反应相匹配。

     (3)生物样本库的建立:患者来源的手术活检样本可用于类器官的培养,并存储作为将来研究的资源。此外,类器官也为新药研发提供了绝佳模型。新药研发的失败率很高,这在一定程度上是由于动物药代动力学和药效学的差异或动物疾病模型并不能完全模拟人体病理过程,具有人体特异生理和病理特征的类器官有助于克服这些问题。未来可借助生物样本库进行筛选,为制药企业提供新的指引。

     (4)基础研究的应用:类器官可用于研究包括发育过程,外部刺激,应激信号的反应,细胞间相互作用以及干细胞稳态机制的人类生物学研究。


      研究人员使用实验室培养的类器官用于研究新冠病毒如何侵害人体,基于这些类器官的研究结果显示,新冠病毒可以入侵肺、肝脏和肠道等人体类器官,也可在模拟血管的肾脏多能干细胞类器官中感染和繁殖;人重组血管可溶性ACE2最初为SARS-Cov开发的候选药物,在类器官模型中也证实了相似的结果,可以抑制人血管和肾脏类器官的病毒感染。这些研究证明人类器官可以作为包括SARS-Cov-2和ZIKV等新病毒的有效研究平台发挥作用。

Benefits

●个体化:人类器官可代表人体生理学,实现个体化精准医疗。

建模时间短:干细胞衍生的类器官可以快速而容易地建立。

高通量筛选:可以进行大规模的基因组筛选和药物筛选。

可基因编辑:大多数现代基因工程工具可应用于类器官模型。

Limitations:

组织局限性:不能完全模拟体内微环境,缺乏肿瘤血管、免疫细胞;且与其他类型细胞的共培养体系尚未牢固建立。

体内其它系统/器官作用:在整个器官水平的研究较为困难。

尚未标准化:类器官的建立和质量控制尚未在全球范围内标准化。

     虽然类器官技术依然处于起步阶段,但是作为一种工具,类器官培养可实现对现有2D培养方法和动物模型系统的互补,类器官技术在发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验等领域发展潜力巨大。作者认为目前围绕这项技术的许多激动人心之处正是基于它巨大的潜力,而不是已取得的成就。因此,类器官技术可能会以一种深刻的方式彻底改变疾病研究的方法,为改善人类健康提供前所未有的机会。


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