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前沿|脑胶质瘤PDO研究进展
发布时间:2020-09-04 13:22:41 | 浏览次数:
【脑胶质瘤简介
脑胶质瘤(Glioma)是一类起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,占中枢神经系统恶性肿瘤的81%。恶性胶质瘤的发病率约为5~8/10万,5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌,位居第三位[1-3]

胶质瘤可分为WHO I~IV级,其中:I级为局限性胶质瘤,主要发生在儿童中。II、III、IV级为弥漫性胶质瘤,WHO II级的弥漫性星形细胞瘤(Astrocytoma)和少突胶质细胞瘤(Oligodendroglioma)肿瘤生长较慢,但多数最终还是会发展到恶性程度更高的高级胶质瘤。WHO III级的胶质瘤主要为间变性肿瘤(Anaplastic tumors);原发和继发性的多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multiforme, GBM)属于恶性程度最高的WHO IV级的胶质瘤,占所有胶质瘤的一半以上。GBM的患者即使采用了最为积极的治疗手段,中位生存期仍然只有15个月。研究报道,WHO II级和III级胶质瘤发展为继发性GBM的平均时间分别为5年和2年。GBM的标准治疗方法是最大限度的手术切除,然后放疗同时辅以替莫唑胺。尽管进行了广泛的治疗,但该病的临床预后较差。从首次诊断之日起,平均总生存期为12-15个月[4]

脑胶质瘤药物列表

脑胶质瘤类器官相关研究
一:GBM类器官临床治疗个案报道。香港中文大学团队,2020年4月发表于Journal of Clinical Neuroscience。
案例情况:男性,58岁,因头疼二月入院检查,MRI诊断怀疑GBM。行开颅术后,病理诊断为:GBM,并且IDH野生型,ATRX表达水平正常,MGMT甲基化为阴性。术后MRI显示右侧颞叶外科床后内侧和前内侧边缘有肿瘤残留。治疗方案为:NCIC-EORTC方案6周(替莫唑胺+放射治疗)。病情进展,MRI显示残留的颞枕部GBM进一步进展,病人左侧偏瘫及神志不清。后对复发肿瘤进行了第二次去瘤手术。
测序结果:

1)原发肿瘤、复发肿瘤、GBM类器官(用第一次手术切除肿瘤组织进行类器官培养)三者具有克隆相似性

2)PTEN杂合性拷贝丢失和PTENW111*无义突变提示PTEN功能的双等位基因丢失可能诱导了mTOR信号转导。
GBM类器官药敏结果:提示患者可能对替莫唑胺不敏感,对考比替尼(Cobimetinib)和依维莫司(Everolimus)敏感。
患者依维莫司治疗4周后,复查影像学显示:残留强化的肿瘤体积缩小,右侧和第三脑室的肿块较小,结构中线恢复(治疗前中线左移1.0 cm)。


二:人源GBM类器官能够重现体内肿瘤的缺氧梯度和肿瘤干细胞异质性。

美国俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所勒纳研究所,2016年4月发表于Association for Cancer Research。研究发现:来源于患者肿瘤不同区域的类器官具有选择性致瘤潜能。此外,类器官可以直接通过脑转移瘤组织进行培养。构建成功的类器官,能够表现出区域性的异质性,SOX2+、OLIG2+和TLX+细胞的外部区域迅速分裂,围绕着主要由非干细胞衰老细胞和弥漫的静止的肿瘤干细胞(CSC)组成的缺氧核心。类器官内的非干细胞对放疗敏感,而相邻的CSC
则具有放射抗性。类器官能够表现出肿瘤组织学特征,包括单细胞侵袭性。因此与肿瘤球相比(患者来源的肿瘤细胞球体培养),类器官更能代表亲本肿瘤。类器官可以同时培养表型不同的干细胞和非干细胞的GBM细胞群,以探索微环境影响和CSC生物学的新方向


文章比较了Sphere(肿瘤球)和类器官两种培养方式。肿瘤球培养2周,生长已达上限(0.3mm),类器官培养2个月仍能继续增长(3-4mm)。肿瘤球、类器官异种移植入小鼠体内,均能导致小鼠罹患脑瘤。HE染色后,肿瘤球无法观察到弥漫侵袭表型,类器官则能显示清晰的单细胞浸润表型,弥漫性肿瘤细胞生长模式,肿瘤细胞具有嗜酸性细胞质,在核心和边缘区域都具有明显的多形性。

三:建立人源GBM类器官模型与活体生物库从而在体外重现瘤内和瘤间异质性

宾夕法尼亚大学神经科学系和马奥尼神经科学研究所,2020年1月发表于CELL。

文章成功建立了患者来源的胶质母细胞瘤类器官的培养方法,研究结果表明:GBM类器官能够保留相应亲代肿瘤的组织学特征、细胞多样性、基因表达和突变特征。文章将人源GBM类器官移植到成年啮齿动物脑内后可使动物快速生成脑瘤。通过类器官药物敏感性分析,文章进一步证明了GBM类器官作为研究模型,在制定个性化治疗方案中的有效性。


创芯国际目前已经能够培养GBM类器官,培养成功率高达92.31%。并能够进行替莫唑胺、洛莫司汀、伊维莫司、达拉非尼、曲美替尼、瑞戈非尼等化疗药物、靶向药物以及联合药物的敏感性筛查实验。并且创芯出具的类器官药敏检测报告具有第三方医学检验资质,能够为临床治疗方案的制定提供参考。


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