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复发转移鼻咽癌的治疗与价值探讨
发布时间:2021-04-25 14:09:07 | 浏览次数:

以下文章来源于南方类器官 ,作者南方类器官

鼻咽癌来源于鼻咽上皮细胞,是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,好发于黄种人,主要分布在东南亚地区如中国南部、马来西亚、泰国、菲律宾等地。局部晚期鼻咽癌患者死亡的主要原因为远处转移,患者2年远处转移率为4%~15%,4年远处转移率高达34%,常见的转移部位包括骨、肺、肝、纵隔及腋窝淋巴结、脑等部位。

鼻咽癌复发定义为首诊鼻咽癌根治性治疗后6个月,期间肿瘤组织达到cCR和pCR,随后再次出现肿瘤增长。


局部复发和远处转移是局部晚期鼻咽癌IMRT后失败的主要形式,鼻咽癌患者调强放射治疗后复发主要为野内复发、边缘复发、野外复发。
据研究报道,有3%~11%的局部晚期鼻咽癌患者在IMRT治疗后出现局部或区域复发。对于该类复发患者的治疗是目前亟需解决的问题。

 复发原因 

放射抗拒、中心乏氧、层面欠量、CTV勾画误差是晚期鼻咽癌患者IMRT后局部复发的主要因素,肿瘤体积作为鼻咽癌复发的高危因素可能与肿瘤负荷较大,血供差,中心乏氧,从而对射线不敏感有关,鼻咽癌原发灶体积每增加1cc,局部复发的风险增加1%。

目前,鼻咽癌复发的主要原因可分为生物学因素和临床因素:
1、生物学因素
放射抗拒可能是鼻咽癌患者局部区域治疗失败的最终原因,许多研究发现乏氧现象在鼻咽癌中普遍存在,并与放疗抵抗及肿瘤进展密切相关,常用的照射剂量无法完全杀灭癌细胞,根治性治疗后仍存在微小残留病灶,这些病灶再增殖形成复发病灶。
也有一种正常鼻咽鳞状上皮恶性癌变,严格意义上属于二源癌,但由于病理类型无法区分,临床上笼统归为复发。
2、临床因素
某些局部晚期鼻咽癌患者由于受到危及器官(如脑干、视神经等)的限制,即便是在IMRT条件下也有欠量层面存在的缘故,导致局部剂量很难达到根治剂量。鼻咽癌患者由于临床靶区体积(CTV)勾画概念的不确定性,且范围无临床及影像学的直接证据,导致其勾画存在很大的主观性,此类患者多表现为鼻咽癌野外复发,复发形式以区域淋巴结复发常见。
3、其他因素
如肿瘤侵犯范围和阳性淋巴结的评估欠准确、靶区内出现冷点、体位固定和摆位误差过大等因素导致部分肿瘤照射不足,最终导致疾病复发。

 治疗策略 

目前建议对复发鼻咽癌采用多学科综合治疗(MDT)模式,有计划、合理地制定个体化综合治疗方案,有助于提高疗效和生存质量。
1、转移性鼻咽癌的局部治疗
初治鼻咽癌合并远处转移的概率为5%-8%,此时患者的一线标准治疗方案为全身化疗。在国内,中山大学肿瘤防治中心陈明远教授团队开展了两项大样本回顾性研究,证实在全身化疗基础上,联合局部区域放疗可显著延长患者总生存期,并据此提出初治远转鼻咽癌新分期及分层治疗原则,推荐无肝转移的M1a/M1b期行全身化疗联合局部区域根治性放疗,而肝转移的M1c期患者推荐行单纯化疗。
考虑到回顾性研究纳入的患者在临床特征、治疗方案、放疗范围及剂量等方面存在差异,该团队开展了一项多中心、随机Ⅲ期临床研究,自2014至2018年,共计入组126例初治远处转移性鼻咽癌患者,对照组接受6疗程PF方案(顺铂+5-FU)化疗,试验组6疗程PF化疗后联合局部区域放疗。
结果显示,增加局部区域根治性放疗后,患者两年总生存率从54%提高到76%,中位无进展生存期从6.7个月延长到12.4个月。该研究成果首次证明了序贯化放疗为初治远转鼻咽癌最佳联合模式之一。

2、复发鼻咽癌的治疗困境
由于首程放疗封闭了鼻咽部与颈部的淋巴管,复发鼻咽癌原发灶或颈部淋巴结放疗只需要照射复发灶,即可以达到根治效果,无需像初治鼻咽癌那样广泛预防照射。这使得外科手术与放疗一样,均可成为复发鼻咽癌的根治手段。
复发鼻咽癌的局部治疗原则为最大程度清除肿瘤,最大程度地保护正常组织。现代放疗技术的发展愈发符合局部治疗理念——更适形的靶区剂量,更好的组织保护。然而,技术的进步未能彻底解决复发鼻咽癌的问题。
据分析,在IMRT时代,复发鼻咽癌的5年生存率仅为40%左右,3级以上晚期毒性反应也可达40%左右。开放性手术创伤大,5年生存率及手术并发症均为50%左右。内镜消融治疗虽然在部分复发Ⅰ期鼻咽癌中取得了满意的疗效,但因其适应症过窄难以满足众多复发患者。寻找合适的治疗手段迫在眉睫。

3、微创外科在复发鼻咽癌中的应用
部分国内医院已开展了经鼻内镜鼻咽癌切除这一术式,通过“第三只手技术”,解除鼻咽狭窄、操作困难的限制;通过“包饺子样切除”,实现肿瘤的整块切除;明确复发鼻咽癌的可切除范围;制定“肉眼干净、病理干净及影像干净”三大术后评估原则。
这个新方法兼具放射治疗的精确性,开放手术的根治性及内镜消融治疗的微创性,使得鼻咽微创手术基本实现了最大程度切除肿瘤,最大程度保护正常组织。鼻咽坏死是鼻咽癌放疗尤其是二程放疗后最常见的并发症之一,严重影响患者生存质量并威胁患者的生命安全。现有研究通过前述微创手术治疗鼻咽坏死,相对于保守治疗,可显著提高患者总生存率。
目前,对于可手术的复发鼻咽癌,以微创外科为优先治疗选择的新规范已经被英、美鼻咽癌临床指南及中国的CSCO指南采纳。

4、鼻咽癌类器官药敏试验精准指导临床用药
目前,国内首个相对成熟的肿瘤类器官药敏平台已被开创性地建立,并且成功申报鼻咽癌和鼻粘膜类器官两项国家发明专利。鼻咽癌类器官就是通过显微外科手术从患者体内提取鼻咽癌组织,进行特殊的体外3D培养后,可形成的肿瘤类器官。
与患者自身肿瘤组织相比,肿瘤类器官不仅拥有与之高度相似的空间组织和对应组织器官的功能,还可以模拟肿瘤于体内的生长、转移、脱落、分化以及基因突变等生理病理过程。类器官在构造疾病研究模型上具有维持基因组稳定性、降低实验复杂性的独特优势。
国际顶级期刊Science报道,通过利用体外培养出的肿瘤类器官进行化疗药物敏感性测试并用于指导临床用药,与患者实际疗效进行对比,发现在预测抗癌药物的有效性上,类器官具有100%的敏感性,93%的特异性,88%的阳性预测值以及100%的阴性预测值。在药物敏感性筛查方面,类器官更是具备高通量、高特异性的特点,为肿瘤精准药物治疗提速!
利用鼻咽癌类器官技术,有助于成功挽救复发难治性鼻咽癌患者的生命,减轻患者的医疗负担,延长患者的生命周期,使鼻咽癌治愈有了可能!


利用类器官,致力于鼻咽癌的精准治疗,进行复发难治性鼻咽癌的重点攻关,研发并完善基于鼻内镜颅底外科、化疗、靶向治疗和鼻咽癌类器官药敏的多重治疗模式,有助于为每一个鼻咽癌患者量身打造不同的个性化治疗方案,推进合理用药,防止滥用。
希望这些努力可以为提高复发性鼻咽癌患者的生存质量、延长生命长度,带来福音,为患者点燃重生的新希望。



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