中文

新闻中心

zxns
当前页面:首页 >> 新闻中心 >>  行业动态行业动态
创芯首席科学家研究团队:药物基因组学及类器官体外药敏模型助力不同亚型鼻咽癌患者的精准诊疗
发布时间:2021-05-28 11:14:08 | 浏览次数:

创芯国际生物科技(广州)有限公司首席科学家/澳门大学健康科学院院长邓初夏教授领导的研究团队和镜湖医院合作运用肿瘤类器官培养、基因组测序、生物信息学分析等研究手段对鼻咽癌患者的肿瘤突变基因和药物敏感性进行综合分析,研发出一套精准治疗癌症的新策略,能够为不同亚型的鼻咽癌患者提供个体化治疗指导建议,是癌症精准医学领域的重大突破。该研究成果近日发表在全球著名学术期刊《自然通讯》(Nature Communications)上。


鼻咽癌(NPC)是中国华南地区一种发病率较高的恶性头颈癌,但对该病的发病机制及分子分型知之甚少,因而在鼻咽癌的临床治疗中,尚缺乏有效的精准治疗策略。

研究团队运用用全外显子基因测序,对106位鼻咽癌患者的肿瘤进行分子分型研究,研究结果阐明了各个亚型的鼻咽癌是由不同的突变基因和分子通路驱动肿瘤的发生和发展,研究发现NPC亚型保持着独特的分子特征、药物反应性和分级辐射敏感性。上皮癌(EC)亚型的特征是微管聚合的激活和有丝分裂纺锤体检查点相关基因的缺陷,而肉瘤样癌(SC)和混合肉瘤样上皮癌(MSEC)亚型表现出丰富的上皮间充质过渡(EMT)和侵袭促进基因,这些与其形态特征密切相关。



研究团队共收集了106例NPC肿瘤患者样本进行组织学特征的研究。

所有NPC患者根据新的NPC分类系统被分为四种亚型:

(1)上皮癌(EC)(57/106,53.77%),它主要由形态上的圆形上皮细胞组成;

(2)肉瘤样癌(SC)(20/106,18.87%),其中包含很大比例的纺锤形肉瘤样细胞;

(3)混合肉瘤样上皮癌(MSEC)(26/106,24.53%),EC和SC的特征共同存在;

(4)鳞状细胞癌(SCC)(3/106,2.83%),其特征是角化表型,在其他亚型中很少见。

更多数据表明,SC亚型患者诊断为远处转移的比例大于EC亚型患者(35%VS 12.28%)。为了进一步研究NPC亚型的特定基因组特征和治疗相关的预后,研究团队进行了全外显子测序(WES),以研究NPC亚型的基因突变谱。与其他类型的癌症相比,NPC中的体细胞突变率相对较低,NPC的致癌驱动基因突变频率如TP53(突变频率为8.0%),CYLD(10.2%),KMT2C(5.7%),NOTCH2(6.8%),NFKBIA(4.5%),FBXW7(4.5%),ARID1A(2.3%),PTEN(2.3%)和BAP1(2.3%)。该研究确定的突变频率与以前的几项研究报告的频率相当,总体上低于其他癌种的基因突变频率。

研究发现,高频的突变基因主要涉及的信号通路包括细胞周期调控,NF-κB信号传导,受体酪氨酸激酶(RTK),染色质重塑,凋亡,微管聚合,有丝分裂调控,DNA修复和EMT侵袭等。在这些最主要的突变途径中,NF-κB信号传导(CYLD(EC中15.2%的突变频率),NFKBIA(EC中8.7%),TRAF3(EC中6.5%)和RIPK2(EC中4.3%)),有丝分裂调控WEE1(在EC中为4.3%),NOTCH2(在EC中为8.7%)和FBXW7(在EC中为8.7%)),DNA修复(ATM(在EC中为6.5%)和NBN/NBS1(在EC中为4.3%))和微管聚合反应(FMN2(在EC中为4.3%))在EC亚型中表现出较高的突变频率,这表明它们可能是亚型特异性致癌机制的促成因素以及NPC亚型之间明显的分子特征差异。



Fig. 1:Histological and molecular landscape of NPC subtypes.


Fig.2:Patient-derived 3D organoids recapitulate features of parentaltumors.


此外,研究团队运用肿瘤类器官技术对患者肿瘤细胞进行体外类器官药物方案敏感性筛选,揭示了不同亚型鼻咽癌患者的肿瘤类器官所对应的敏感和耐受药物及放化疗方案。

类器官是一种体外培育而成,具备三维结构的微器官;具有与体内高度相似的遗传学背景及组织学特征;拥有类似真实器官的复杂结构,并能部分模拟来源组织器官的生理功能,因此在肿瘤个体化药筛,指导患者的精准诊疗具有十分重要的意义。

研究团队发现,PDO模型中显示SC和MSEC亚型对微管抑制剂敏感,而EC亚型对EGFR抑制剂反应更敏感,同时,EGFR抑制剂与放疗联用可增强敏感性。通过联合化疗(CRT)筛查,对辐射敏感性较低的患者也提出了有效的CRT治疗方案。

Fig. 4: Drug treatment on patient-derivedorganoids (PDOs).


Fig.5: Chemoradiotherapy (CRT) screening identified combinations withenhanced therapeutic effect.

精准医学是用正确的药物治疗正确的患者的一种最有效的策略,这对于癌症患者而言是十分有必要的。

大量研究数据表明,肿瘤常规化疗药物的ORR仅为25%,具有可用药靶点突变的患者联合靶向治疗后,其应答率显着提高至50%。然而,对于未知药物靶标的肿瘤或基因突变较少的癌症类型(例如NPC),很难为其找到合适的个体化精准诊疗方案。类器官技术的出现打开了这一类患者获得个体化精准诊疗需求的大门,目前已有大量文献报导使用类器官技术指导不同癌种精准诊疗的实例。

与以往大多数从基因组/转录组学角度或从基于PDX/PDO的药物筛选方面研究精准医学不同的是,邓初夏教授的研究团队综合了双方的优势并提出了PBPM方法(基于药物基因组学及类器官体外药敏模型的方法),PDO的基因组/转录组学分析和药物反应分析相互验证,相较于传统方法,对医生和患者的治疗建议有更高的可信度,为NPC患者的个体化精准医疗提供了新的方向,其研究成果具有重要的临床意义。



创芯国际首席科学家邓初夏教授为美国犹他大学生物学博士;哈佛医学院博士后;NIH 终身研究员;2007年诺贝尔生理医学奖核心成员;位列全球华人科学家学术影响力第九位;H 指数 133。其研究团队在过去一年于肿瘤精准医疗领域取得了多项重要研究进展,并相继在多个知名学术期刊如《自然通讯》(Nature Communications)、《先进科学》(Advanced Science)、《治疗诊断学》(Theranostics)等发表了重要研究成果。澳门大学亦于2021年1月获中国教育部批准建设“精准肿瘤学前沿科学中心”。

在肿瘤类器官上,创芯国际已经可以培养20余种肿瘤类器官,其中常见癌种如肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等均能达到80%甚至90%的成功率,为肿瘤个体化医疗、药物开发和基础研究提供了研究平台。




 上一篇:复发转移鼻咽癌的治疗与价值探讨
 下一篇:

广州市黄埔区开源大道11号企业加速器C3栋6楼

澳门特区殷皇子大马路43-53A澳门广场
联系电话:18022370821 / 020-31604743 / 4009908020

备案号:粤ICP备18045476号

友情链接: CSCO中国临床肿瘤学会 广东省精准医学应用学会成员企业 今日财经<<2019年创新科技行业年终盘
关闭